Dieta genetică sau nutriția personalizată bazată pe testarea genetică

Numeroase studii clinice sau preclinice sugerează că atât macronutrienții (glucidele, proteinele, grăsimele), micronutrienții (vitaminele, mineralele), dar și compușii bioactivi întâlniți în mod natural în alimente (fitonutrienți, cum sunt de exemplu flavonoidele, carotenoizii, cumarinele și fitosterolii; zoonutrienți, cum sunt acizii grași polinesaturați eicosapentaenoic și docosahexaenoic) reglează expresia genelor prin diverse mecanisme, incomplet elucidate până în prezent.

Michael Fenech, cercetător în cadrul CSIRO Genome Health and Nutrigenomics Laboratory (Australia) afirmă că „ar trebui să alegem alimentele și dietele în funcție de conținutul acestora în nutrienți care protejează genomul”. Relația este bidirecțională în ceea ce privește interacțiunea gene-nutrienți, astfel genomul influențează la rândul său aportul și acțiunea nutrienților consecutivă ingestiei. (1)

Nutrigenetica/ nutrigenomica reprezintă științele care asigură informațiile cu privire la mecanismele interacțiunilor dintre nutrienți și variațiile genelor asupra stării de sănătate, respectiv asupra riscului de boală, date fundamentale pentru nutriția personalizată.

Definiții

Nutrigenomica

Nutrigenomica sau nutriția genomică este știința care se ocupă de prevenția alterării genomului în urma acțiunii factorilor nutriționali, mai exact studiază modul în care nutrienții afectează funcția genelor, termenul fiind descris pentru prima oară în anul 2001.

Nutrigenomica explorează noile frontiere în cercetarea în domeniul nutriției și a potențialelor aplicații în practica dietetică pentru optimizarea stării de sănătate și prevenția patologiilor, dintre care amintim boala celiacă, afecțiunile neurodegenerative și cardiovasculare, obezitatea și cancerul. (2)

Nutrigenetica

În mod tradițional, cercetarea în nutriție a pornit de la ipoteza potrivit căreia toți indivii au aceleași necesități nutriționale, dincolo de diferențele dintre nevoile copiilor și cele ale adulților sau ale bărbaților în comparație cu femeile, de exemplu.

Datorită avansurilor realizate în știința nutriției, a devenit posibilă elaborarea planurilor alimentare personalizate în funcție de vârstă, sex, greutate, înălțime, markeri biologici nutriționali (fenotip), respectiv gradul de activitate fizică desfășurată.

În ultimii ani, modul în care diferitele variante genetice (genotip) pot afecta răspunsul organismului la anumiți nutrienți și comportamentul alimentar a captat interesul cercetătorilor, astfel termenul de nutrigenetică a prins mai mult contur. (2)

Nutriția personalizată – principiile dietei genetice

Oamenii răspund în mod diferit la intervențiile asupra stilului de viață, în special la cele care implică modificarea obiceiurilor și comportamentelor alimentare, din cauza influenței variantelor genetice asupra absorbției, metabolizării și utilizării componentelor nutritive din dietă. Din acest motiv, se consideră că recomandările dietetice specifice unei persoane în funcție de particularitățile genotipului ar trebui să fie mai eficiente în prevenirea bolilor cronice, în comparație cu indicațiile nutriționale generale.

De aici și termenul de nutriție personalizată bazată pe testarea genetică. Aici intervin specialiștii în nutriție și dietetică pentru interpretarea informațiilor cu privire la gene și variantele genetice, respectiv interacțiunile dintre acestea și dietă, stil de viață și factori ambientali, cu scopul de a dezvolta strategii nutriționale în baza rezultatelor testelor genetice efectuate.

Genă – nutrient – boală

Asocieri genice cu patologiile metabolice

Afecțiunile monogenice (condiționate de o singură genă sau o pereche de gene) justifică circa 5 % dintre cazurile de obezitate și diabet zaharat.
În ultimele două decenii, mutațiile la nivelul genelor responsabile de sinteza și acțiunea leptinei (LEP), a receptorilor leptinei (LEPR), pro-opiomelanocortinei (POMC), respectiv a receptorului melanocortin-4 (MCR-4) au fost asociate frecvent obezității monogenice. (3)
Alte 6 gene au fost considerate responsabile de apariția formelor monogenice de diabet, printre care se numără și: factorii hepato-nucleari 4α și 1β (HNF-4α/ 1β), glucokinaza (GCK), factorul promotor insulinic 1 (IPF-1) și factorul de transcripție neuro D1 (NEURO D1). (3)
Cu toate acestea, predispoziția genetică pentru apariția afecțiunilor metabolice este poligenică la majoritatea indivizilor. Prin urmare sunt determinate de modificări la nivelul mai multor gene/perechi de gene, unele dintre ele care se regăsesc și în tabel:

Gena/ Varianta genică	Asociere genă-nutrient-boală
TCF7L2 rs 7909146	TCF7L2 este una dintre cele mai susceptibile gene identificate pentru estimarea riscului de obezitate, diabet zaharat tip 2 , iar varianta rs 7909146 a fost asociată cu o predispoziție crescută pentru apariția sindromului metabolic, din prisma sensibililății reduse și rezistenței mărite la insulină, a obezității abdominale și hipertensiunii manifeste.
FTO rs 9939609	Gena FTO rs 9939609 este recunoscută drept una dintre cele mai importante variante genice care predispun la obezitate în populația europeană. Se consideră că 16% dintre adulții homozigoți  care prezintă alela A rs 9939609 cu risc prezintă un surplus ponderal de 3 kg și un risc relativ de 1.7 ori mai mare de obezitate, comparativ cu persoanele purtătoare ale alelelor T fără mutații. Polimorfismele AA sau AT ale genei FTO au fost asociate cu  senzația de sațietate redusă/ întârziată, un aport alimentar crescut și frecvent, cu pierderea controlului cu privire la comportamentul ingestiv. Riscul de obezitate atribuit acestui polimorfism este prezent în copilărie și în perioada adultă deopotrivă.
SHRB1 BDNF	Loci asociați cu majorarea riscului de apariție a obezității.
ADCY5 FADS1 GLIS3	Gene asociate cu variațiile patologice ale concentrațiilor glicemice à jeun.
COBLL1/GRB14 IRS1 PPP1R3B PDGFC UHRF1BP1 LYPLAL1	Gene asociate cu variații patologice ale insulinemiei à jeun, respectiv valorile crescute ale trigliceridelor și lipoproteinelor plasmatice.
PPARγ Pro12Ala	Polimorfismul (mutația) genei PPARγ Pro12Ala reprezintă cea mai comună variație genetică pentru riscul de diabet zaharat tip 2, fiind implicată și în modularea metabolismului lipidic postprandial.
APOA1/C3/A4/A5 APOB APOE LPL FABP2 ACSL1 ACC2	Gene implicate în metabolismul acizilor grași și al lipoproteinelor.
TNF-α rs1800629 LTA rs915654	Purtătorii homozigoți ai alelei majore G a TNF-α rs1800629, respectiv alela minoră A a LTA rs915654, au un risc de 20-40% mai mare de a dezvolta sindrom metabolic.
IL-6 rs1800797	Purtătorii genotipului  IL-6 rs1800797 G au un risc relativ (RR) mai mare de a dezvolta sindrom metabolic (RR= 2.10), hiperglicemie à jeun (RR= 2.65) și obezitate abdominală (RR=1.52).

Sursa: Nutrigenetics and Metabolic Disease (3)

Anumiți nutrienți, în special acizii grași mono- și polinesaturați din dietă, ar putea avea potențialul de a modula predispoziția genetică pentru afecțiunile asociate cu nutriția necorespunzătoare. Nu trebuie neglijați factorii ambientali și comportamentali care interacționează cu dieta (de exemplu, activitatea fizică, consumul de alcool, statusul cu privire la fumat) vizavi de condițiile metabolice. Nutrigenetica ar putea avea capacitatea de a „personaliza” recomandările nutriționale, generând astfel modificări dietetice pentru prevenția și terapia patologiilor specifice.

Boala celiacă, fenilcetonuria și intoleranța la lactoză

Boala celiacă, fenilcetonuria și intoleranța la lactoză sunt modele clare ale interacțiunilor dintre gene și nutrienți.

Celiachia sau boala celiacă un exemplu de patologie în care dieta personalizată este întrebuințată în mod frecvent. Această patologie rezultă din incapacitatea organismului de a tolera glutenul, fapt care conduce la apariția unor simptome inflamatorii severe, în special la nivelul microvilozităților mucoasei intestinale, care pot fi controlate doar prin intermediul unui regim dietetic strict de excludere a glutenului. Fiind o boală cu predispoziție genetică puternică, aceasta explică circa 40% dintre factorii care sunt implicați în apariția acestei patologii. Prezența variantelor genice HLA-DQ (DQ2 și/ sau DQ8) nu determină în mod obligatoriu instalarea bolii, ci arată existența unei predispoziții genetice asociată factorilor dietetici (glutenul). Prin urmare nu se impune eliminarea glutenului din alimentație în lipsa unui diagnostic clinic de certitudine de boală celiacă. (2), (4)


Fenilcetonuria (PKU) este patologia genetică în cazul căreia a fost descrisă pentru prima oară interacțiunea dintre gene și dietă, fiind un bun exemplu cu privire la modalitatea prin care un singur nutrient poate influența predispoziția genetică. Fenilcetonuria se manifestă doar la homozigoți, cel mai frecvent ca urmare a mutației R408W a genei care induce PKU și reprezintă o eroare înnăscută de metabolism care implică deficitul de fenilalanin-hidroxilază hepatică, necesară pentru conversia fenilalaninei în tirozină. Acumularea fenilalaninei serice, în absența unei diete individualizate, poate induce tulburări neurologice postnatale importante. De aceea restricția dietetică a fenilalaninei și a aportului proteic constituie principala modalitate terapeutică. (2), (5)


Deficiența primară de lactază se prezintă sub două entități clinice: deficitul congenital, respectiv deficitul de lactază de tip adult, ambele forme fiind transmise pe cale autosomal recesivă . Acestea constau în inhibarea sau reducerea semnificativă a expresiei genei responsabile de activitatea enzimei numite lactază. Prin urmare, lactaza nu poate fi digerată orespunzător, iar recomandările dietetice constau în limitarea consumului de alimente care conțin lactoză sau utilizarea suplimentelor de lactază, respectiv a produselor delactozate, pentru a preveni disconfortul abdominal. (6)


Intoleranța la lactoză și fenilcetonuria implică un defect genetic unic manifest ca urmare a expunerii  la un factor singular provenit din dietă. În schimb, celiachia este caracterizată de interacțiunea complexă dintre nutrienți și gene.

Deficiențe nutriționale

Un alt exemplu relevant al interacțiunii dintre gene și dietă implică în mod frecvent polimorfismul C677T al genei MTHFR care codează enzima metilentetrahidrofolat reductaza cu rol în metabolizarea și utilizarea acidului folic și a vitaminelor B6 și B12. Această variantă genică reduce activitatea enzimatică a MTHFR. Astfel rezultă incapacitatea de a converti sub acțiunea acidului folic a homocisteinei la metionină. Acest lucru poate conduce la acumularea unor concentrații crescute de homicisteină în organism, situație asociată cu un risc major de patologie cardiacă și posibil afecțiuni neurodegenerative (demența Alzheimer). În esență, activitatea reacției catalizate de gena MTHFR  poate fi modificată prin ajustarea aportului a doi nutrienți esențiali: folatul, care este substratul pentru enzima MTHFR și riboflavina, care este cofactor enzimatic. Activitatea redusă a enzimei MTHFR poate fi compensată și prin creșterea aportului de vitamine B6 și B12. (2)

Alte aplicații ale asocierii gene-nutrienți

Prin intermediul nutrigeneticii se pot identifica factorii genetici care pot influența reacția organismului la anumiți nutrienți amintiți anterior, la sodiu, vitamina D, sensibilitatea la alcool, la anumite medicamente, cafeină și activitatea enzimelor de detoxifiere și a sistemelor enzimatice antioxidante. (7)
De asemenea s-au remarcat o serie de asocieri genetice cu performanța sportivă. De exemplu, variantele cu risc ale genei FTO (AA și AT) ar putea perturba homeostazia metabolismului proteic, esențială în nutriția sportivă. Astfel, persoanele cu risc genetic pot manifesta reducerea masei musculare, creșterea masei grase, rezistență insulinică și dificultăți în ceea ce privește scăderea în greutate, în absența unei diete bogate în proteine (20-30% din necesarul caloric). Acestea din urmă, dar și anemia prin deficit de fier influențează într-un mod negativ performanța atletică. Mutația genei TMPRSS6, varianta cu risc GG, poate fi asociată cu un risc crescut pentru anemie feriprivă, manifestă prin valori serice reduse ale fierului și hemoglobinei, în absența unui aport corespunzător de fier. (8)

Avantajele dietei genetice

Avantajul recomandărilor nutriționale bazate pe testarea genelor, pe lângă personalizarea dietei în  funcție de vârstă, sex, antropometrie, activitate fizică și stare de sănătate, este acela că diferențele genetice dintre indivizi, care pot interacționa cu fenotipul și pot condiționa impactul asupra sănătății al alegerilor alimentare, sunt luate în considerare în mod explicit.  

Variația/ diversitatea genică la om reprezintă 0,1% din totalitatea codului genetic și include: deleții de nucleotide, inserții, repetări de oligonucleotide și polimorfisme nucleotidice singulare (SNPs, single nucleotide polimorphisms). Polimorfismul constituie alterarea secvențială întâlnită la circa 1 din 1000 de baze azotate purinice, adenina (A) și guanina (G), și pirimidinice, citozina (C) și timina (T), de-a lungul a trei miliarde de perechi de baze ale genomului uman. Trebuie menționat că nu orice modificare individuală a secvențelor ADN-ului (genotipului) are un efect în expresia genică (fenotipică). (9)

Rolul testării genetice în identificarea riscului genetic ar putea crește gradul de motivație și aderență la modificările dietetice și ale comportamentelor stilului de viață, formulate în concordanță cu rezultatele testelor respective.

Utilitatea personală, dar mai ales cea clinică, fezabilitatea și eficiența testelor genetice în a oferi pacienților informații în legătură cu riscul genetic de a dezvolta afecțiuni cronice netransmisibile rămân în continuare discutabile. Cu toate acestea, se pare că efectuarea screening-ului genetic ar putea încuraja decizii alimentare și comportamentale sănătoase pentru reducerea riscului de diabet zaharat tip 2 și nu numai. Potrivit unuia dintre cele mai riguroase studii clinice randomizate, realizat pe 108 pacienți supraponderali cu risc fenotipic pentru diabet zaharat tip 2, consilierea genetică a fost propusă drept un motivator, o strategie utilă în prevenția diabetului. (10)

Testele genetice  -  validare științifică, clinică și etică

Testele genetice personale disponibile direct consumatorilor (DTC, Direct-to-consumer genetic test) prin intermediul internetului de cele mai multe ori, rămân controversate în ceea ce privește valoarea lor științifică limitată, validitatea și utilitatea clinică discutabile.


Rezultatele testelor genomice au o valoare predictivă limitată. Majoritatea persoanelor asociază termenul de „risc” cu probabilitatea evenimentului de a avea loc. În cazul testelor genetice disponibile direct consumatorilor, riscul (șansa) se referă la probabilitatea ca individul care prezintă un rezultat pozitiv să dezvolte sau să manifeste particularitatea genetică/ condiția analizată.
De exemplu, dacă un test este pozitiv pentru gena Huntington, este cert faptul că individul în cauză va dezvolta boala. Un test pozitiv pentru mutațiile BRCA sugerează un risc de 50-85% de a dezvolta cancer ovarian în decursul vieții.
În schimb, variantele testate prin intermediul DTC au o valoare predictivă mult mai scăzută. De exemplu, un rezultat pozitiv cu privire la testarea riscului de boală cardiovasculară denotă că riscul individului în cauză de a prezenta un infarct miocardic înainte de vârsta de 65 de ani crește de la 1 la 100 de cazuri, la 2 din 100. În astfel de situații, metodele validate de evaluare a riscului, cum sunt profilul biochimic plasmatic, comportamentele stilului de viață și istoricul familial rămân în continuare standardul de aur pentru a anticipa probabilitatea instalării unei boli. (7)

Pe lângă acestea, se consideră că multe dintre beneficiile asupra sănătății atribuite testelor genomice apar în urma aderării la recomandările pentru optimizarea stilului de viață, care deși au la bază predispoziția genetică, cel mai probabil ar fi fost formulate indiferent de rezultatele testelor DTC. (7)

Dieta genetică – Argumente pro și contra

Argumente pro

Punând accentul pe capacitatea de a preveni sau ameliora unele patologii, dieta genetică ar putea fi utilă din prisma creșterii motivației de a realiza modificări cu privire la stilul de viață.

Avantajele dietei genetice și nutrigenomicii se presupun a fi extraordinare și includ:

• o mai bună înțelegere a potențialului toxic, sau din contră, benefic, al macro- și micronutrienților;
• prevenția anumitor afecțiuni asociate cu o dietă necorespunzătoare și creșterea speranței de viață;
• prin identificarea nutrienților „dăunători” pentru organism, persoana în cauză este mult mai relaxată în privința alimentelor, chiar și a celor mai puțin sănătoase, pe care le poate consuma fără a-i afecta starea de nutriție și sănătate;
• odată identificat răspunsul organismului la anumiți nutrienți se pot face recomandări precise pentru suplimentarea sau limitarea acestora, evitând astfel utilizarea ineficientă a suplimentelor dietetice, parte din rutina multor persoane.

Confirmarea acestor beneficii ar putea dura însă ani sau chiar decenii, de aceea trebuie tratate cu precauție. Sunt necesare studii suplimentare pentru ca expectativele nutrigenomicii enumerate anterior să devină realitate, orice concluzie formulată până în prezent cu privire la avantajele dietei genetice fiind considerată prematură. (12)

Cu toate acestea, majoritatea persoanelor manifestă un interes crescut pentru o astfel de dietă, iar recomandările bazate pe teste genetice personale sunt percepute drept utile, respectiv mai facile de înțeles și aplicat, comparativ cu sfaturile dietetice adresate populației generale. (13)

Se consideră că nutriția personaliză, atât cea bazată pe trăsăturile fenotipice, dar și cea individualizată în funcție de fenotipul și genotipul individului, sunt superioare dietelor talie unică în ceea ce privește adoptarea unor comportamente dietetice sănătoase, cu posibile beneficii importante pentru sănătatea publică. (14)

Argumente contra

În ciuda potențialelor beneficii cunoscute, fără dar și poate nutrigenomica ridică o serie de preocupări etice și riscuri specifice cum sunt tendința de a declanșa anxietate și stres, preocupări cu privire la confidențialitate, lipsa acută a unor specialiști calificați pentru interpretarea rezultatelor testelor nutrigenomice, care să consilieze indivizii cu scopul de a lua o decizie informată, corectă, adecvată. (12)


A devenit foarte evident în ultimii ani faptul că nutrigenetica și nutrigenomica ocupă un rol tot mai central în ceea ce privește influența nutrienților asupra sănătății, iar moștenirea genetică, sexul, vârsta și statusul fiziologic au un impact major asupra necesităților nutriționale. Totuși, convertirea acestor date în recomandări nutriționale bazate pe genotip sau la un nivel individual este aplicabilă în puține cazuri (de exemplu, fenilcetonuria), doar atunci când efectele genotipului în mod cert depășesc impactul oricărui alt factor (ambiental, comportamental etc.) și este determinantul decisiv al statusului nutrițional și al stării de sănătate al individului.

În majoritatea cazurilor, nutrigenetica/ nutrigenomica reprezintă doar o componentă a unui „puzzle” foarte complex, dar care nu este pregătită pentru a transforma datele obținute în urma studiilor observaționale în mecanisme moleculare cu utilitate în practica medicală.

De asemenea, pe măsură ce nutriția devine o ramură tot mai bine reprezentată a medicinei preventive este esențial ca dieteticienii și alți profesioniști în domeniul sănătății să fie educați în domeniul insuficient explorat al nutrigenomicii/ nutrigeneticii, astfel încât principiile și bunele practici ale celor două științe să fie utilizate corespunzător și nu în mod abuziv. (2)

Aplicarea principiilor nutrigenomicii în viața de zi cu zi pentru prevenirea patologiilor și tratamentul dietetic al acestora, în funcție de caz, se dorește a fi viitorul științei nutriției.