Berberina - beneficii, studii și meta-analize

Când discutăm despre viață sănătoasă, risc de moarte, afecțiuni legate de îmbătrânire, boli cardiovasculare, sindrom metabolic - mereu apar în discuție câteva analize care ne arată „cum stăm”: glicemia și profilul lipidic. Acestea sunt, de departe, cele mai importante măsurători sangvine care ne estimează sănătatea.

Pe termen lung hiperglicemia și hiperlipidemia afectează global și iremediabil organismul nostru. Un stil de viață sănătos (alimentație și sport) este foarte important pentru a aduce acești parametri sanguini spre valorile lor normale, iar medicația devine necesară atunci când eforturile noastre asupra stilului de viață nu reușesc să normalizeze aceste valori. Medicamentele antidiabetice și hipolipemiante (statinele) trebuie să fie administrate cronic pentru restul vieții noastre, iar obiectivele de a scădea glicemia și a normaliza profilul lipidic sunt atât de importante încât efectele adverse ale acestor medicamente sunt acceptabile.

Beneficiile berberinei (conform studiilor prezentate mai jos):

Principalele efecte (susținute de numeroase studii):

• Reduce trigliceridele (TG), colesterolul total (TC) și LDL, în timp ce crește HDL (meta-analiză 2021 prezentată mai jos)
• Reduce glicemia, cu un efect hipoglicemiant la fel de potent ca metforminul (și cu exact aceeași acțiune)
  Eficiență în tratamentul obezității și tulburărilor metabolice fără riscurile asociate cu terapiile combinate [meta-analiza 3]

Efecte posibile (necesită studii suplimentare):

• Reducerea inflamației bazale - un studiu a unei combinații nutraceutice cu berberină a semnalat o reducere semnificativă a hsCRP [8]
• Creșterea testosteronului la bărbați (dar nu și la femei) [5]
• Reducerea tensiunii arteriale sistolice - efect observat de un studiu [7] a unei combinații de berberină, policosanol și orez roșu fermentat versus placebo
• Efect anticancer - riscul de recurență a adenomului colorectal a fost redus. Efect antitumoral în cancerul gastric și ovarian. [4,8,12]
• În schizofrenie - potențial benefic în gestionarea unor aspecte metabolice asociate cu tratamentul antipsihotic [13]
• Efect pe microbiomul intestinal - în bolile inflamatorii ale sistemului digestiv, berberina poate scădea prevalența bacteriilor dăunătoare și poate crește abundența totală relativă a Lactobacillilor și Bifidobacteriilor. [1]

Reacțiile adverse ale berberinei

Deși berberina este considerată sigură pentru majoritatea oamenilor, poate provoca efecte secundare cum ar fi diareea, constipația, gazele și crampele abdominale. Majoritatea studiilor urmărite declară însă că berberina nu determină reacții adverse notabile.

O meta-analiză [15] ce a comparat berberina cu simvastatina a constatat că creșterea transaminazelor și durerile musculare au fost mai scăzute în grupul tratat doar cu berberină și în cel berberină+ simvastatin față de cel de control. Constipația a apărut mai des în grupul cu berberină.
O altă meta-analiză ce a studiat efectele tratamentului unic cu berberină vs placebo a concluzionat că berberina ne permite să evităm riscurile terapiilor combinate în sindromul metabolic.
Berberina poate influența performanța sportivă mai degrabă printr-o „senzație de efort mai dificil” decât prin modificarea VO2max (la fel ca și metformin).

Adminsitrarea și dozajul berberinei

În cadrul administrării per os doza tipică de berberină variază între 500 și 1500 mg pe zi, împărțită de obicei în trei doze separate pentru a îmbunătăți tolerabilitatea și absorbția. În studiile clinice, dozele frecvent utilizate sunt de 500 mg de trei ori pe zi înainte de mese.

• 300mg x 2/zi - a fost eficientă și sigură în studiul 12.
• 500mg x 3/zi - în studiul care a comparat efectele cu metforminul în aceleași doze [16]

Îmbunătățirea absorbției / biodisponibilității berberinei

Biodisponibilitatea berberinei la administrarea orală este relativ scăzută, ceea ce înseamnă că o cantitate mică din doza administrată ajunge efectiv în circulația sistemică. Unele studii sugerează că biodisponibilitatea berberinei este de mai puțin de 1%, iar aproximativ jumătate din doză nu este absorbită de intestin.

Strategii ce ar putea crește biodisponibilitatea berberinei:

• Administrarea cu piperină: Piperina, un alcaloid găsit în piperul negru, este cunoscută pentru capacitatea sa de a inhiba enzimele care metabolizează medicamentele și poate crește biodisponibilitatea berberinei. Piperina inhibă glucuronidarea în intestin, un proces care poate limita absorbția berberinei.
• Formulări liposomale sau nanoparticule: Utilizarea tehnologiilor de livrare avansate, cum ar fi lipozomii sau nanoparticulele, poate îmbunătăți absorbția berberinei. Aceste formulări pot proteja berberina în timpul trecerii prin tractul gastrointestinal și pot facilita absorbția sa în celule.
• Combinarea cu alți compuși: unele studii sugerează că combinarea berberinei cu quercetină sau silimarină poate îmbunătăți biodisponibilitatea.
• Modificări chimice: Modificarea structurii chimice a berberinei pentru a crea derivați sau săruri ale berberinei cu o solubilitate mai bună poate ajuta la îmbunătățirea absorbției sale. Forma de sare a berberinei ar putea ajuta la îmbunătățirea biodisponibilității și la rezolvarea problemelor de toxicitate. O altă variantă este forma oxidată a berberinei, numită oxiberberină. Oxiberberina se poate forma din berberină printr-o reacție de oxidare de către microflora intestinală. În unele studii oxiberberina a arătat un efect antidiabetic superior metforminei. De asemenea, inhibă eficient răspunsul inflamator și prezintă mai multe proprietăți antiinflamatorii decât berberina. [2]
• Administrarea cu alimente: Uneori, administrarea berberinei cu alimente poate îmbunătăți absorbția, deși acest lucru poate depinde de tipul de aliment și de specificul individului.
• Divizarea dozelor: Administrarea berberinei în doze mai mici, dar mai frecvente, pe parcursul zilei, poate ajuta la menținerea unor niveluri mai constante în sânge, comparativ cu o singură doză mare.

Biodisponibilitatea berberinei

Berberina este slab absorbită de pereții intestinali și astfel este disponibilă la niveluri sanguine extrem de scăzute în investigațiile farmacocinetice pe animale (1%). Un studiu pe șoareci a observat că, după tratamentul oral, concentrația de berberină și a subprodușilor săi dinamici e mult mai mare în organe decât în circulație. Dupa administrare, berberina s-a răspândit rapid în ficat, rinichi, mușchi, plămâni, creier, inimă și pancreas, în ordine crescătoare. Nivelurile din ficat par să fie de aproape 10 ori mai mari decât cele din sânge, cu un vârf la 8 ore după administrarea orală. [4]

Interacțiuni medicamentoase

Nu s-au descoperit interacțiuni ale berberinei cu alte medicamente, însă trebuie să aveți în vedere că, dacă o asociați la alt tratament antidiabetic, este posibil ca efectul combinat să provoace stări de hipoglicemie. Femeile însărcinate sau care alăptează ar trebui să consulte un medic înainte de a lua berberină.

Efectele berberinei asupra metabolismului grucidic

Berberina îmbunătățește metabolismul glucozei prin:

• promovarea glicolizei datorită creșterii activității glucokinazei,
• stimularea secreției de insulină și
• suprimării gluconeogenezei hepatice și adipogenezei.

Aceste procese sunt mediate în principal de AMPK.

Stimularea căii AMPK

Principalul mecanism prin care berberina crește uptake-ul glucozei (utilizarea glucozei de către celule) și scade glicemia este prin stimularea căii AMPK.
Calea AMPK (Protein Kinaza activată de AMP) joacă un rol crucial în reglarea metabolismului energetic celular. AMPK este un complex enzimatic care funcționează ca un detector al stării energetice a celulei, activându-se atunci când nivelurile de energie sunt scăzute (ATP-ul scăzut și raportul AMP/ATP crescut).

Berberina activează în mod direct AMPK prin inducerea fosforilării Thr172 pe subunitatea α a AMPK.
Există însă și un mecanism indirect: berberina inhibă enzima monoamin oxidază (MAO) de pe membrana externă mitocondrială, producand o inhibitie asupra complexului I al lanțului transportor de electroni, responsabil de respirația mitocondrială, ceea ce duce la o inhibare a biosintezei ATP în mitocondrii. Scăderea ATP-ul și creșterea raportului AMP/ATP declanșează activarea AMPK. Acest mecanism este identic cu a altor antidiabetice orale populare precum metformin si rosiglitazon. De asemenea inhibarea respirației mitocondriale ar putea explica senzația de „efort dificil” percepută în timpul antrenamentelor intense sau susținute. Conform unui studiu (vezi articolul aici), aceste antidiabetice nu reduc VO2max, dar pot crea dificultăți atleților.

Activarea AMPK duce (via protein-kinaza B, PKB, cunoscută și ca Akt) la stimularea translocării transportorului pentru glucoza (GLUT4) la suprafața membranei celulare. Astfel celula este capabilă să lege glucoza din sânge și să o internalizeze pentru a o utiliza în generarea de energie (cu refacerea ATP-ului).
În starea de rezistență la insulină există o perturbare tocmai a acestei capacități a insulinei de translocare GLUT4. [2]

Stimularea secreției de insulină

În ceea ce privește secreția de insulină, berberina este cunoscută pentru capacitatea sa de a crește și activa hormonul incretin GLP-1 (peptidul-1 asemănător glucagonului), un component cheie în supraviețuirea celulelor pancreatice. GLP-1 activează adenilat ciclaza, convertind ATP-ul în monofosfat de adenosină ciclică (cAMP), care la rândul său activează proteina epac, determinând o creştere a concentraţiei intracelulare de Ca2+. Aceasta stimulează migrarea și exocitoza granulelor de insulină. În plus, se știe că AMPc influențează exocitoza granulelor de insulină prin semnalizarea PKA. [2,4]

Efectul berberinei asupra scăderii colesterolului

Inhibă absorbția intestinală a colesterolului, interferând cu micelizarea colesterolului în intestin și reducând absorbția și secreția de colesterol de către enterocite.
Stimulează acumularea de acizi biliari, reglează excreția colesterolului și stimulează eliminarea colesterolului LDL din sânge.
La nivel molecular, stimulează AMPK, responsabilă pentru sinteza acizilor grași.
Reglează biosinteza colesterolului hepatic prin fosforilarea crescută a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductază.
La pacienții cu boala hepatică non-alcoolică, berberina combinată cu schimbări de stil de viață a contribuit la o pierdere semnificativă de grăsime hepatică, greutate corporală și la îmbunătățirea profilului lipidic seric.
Amestecuri nutraceutice care conțin berberină au fost evaluate în studii clinice, arătând efecte promițătoare la pacienții cu profil lipidic anormal.
Combinații de berberină cu orez roșu fermentat și policosanol au redus colesterolul total și LDL după 4 săptămâni.
În pacienții cu inflamație sistemică de grad scăzut, administrarea orală a acestor combinații a îmbunătățit profilul lipidic și a atenuat gradul de inflamație sistemică și leziunea endotelială.
Efectul berberinei, atât singură, cât și în combinație cu nutraceutice, este benefic pentru pacienții cu profil lipidic perturbat.
Astfel, berberina devine interesantă din punct de vedere al prevenirii bolilor cardiovasculare, deoarece hipercolesterolemia este considerată unul dintre cei mai importanți factori de risc cardiovascular. [1]

Berberina ca agent anti-adipogenic și anti-hiperlipidemic

Adipogeneza este procesul prin care are loc creșterea și dezvoltarea țesutului adipos, incluzând proliferarea și diferențierea celulelor țesutului adipos. Acumularea excesivă de grăsime poate duce la rezistența la insulină, deoarece aceasta provoacă o stare de exces de acizi grași liberi și crește transferul acestor acizi grași către ficat. Aceasta, la rândul său, poate declanșa secreția de citokine pro-inflamatorii precum TNF-α, IL-6, IL-1, IFNγ și MCP-1 prin vena portă, din țesutul adipos visceral, conducând astfel la rezistența la insulină.

Un exemplu de citokină pro-inflamatoare este sinteza inductibilă de oxid nitric (iNOS), care poate duce la producția crescută de oxid nitric (·NO) și derivați de peroxinitrit (ONOO−), cauzând nitrarea IRS-1/PI3K/Akt și perturbând astfel căile de semnalizare în translocarea GLUT4 la membrana celulară. Se poate observa astfel cum acumularea de grăsime poate induce o stare de rezistență la insulină.
Berberina este cunoscută pentru scăderea expresiei enzimelor de adipogeneză, suprimând astfel calea biosintezei acizilor grași, una dintre cauzele rezistenței la insulină.

De asemenea, berberina acționează ca un compus anti-adipogenic, suprimând reglarea mai multor factori de transcripție legați de adipogeneză, cum ar fi receptorul activat de proliferatorul de peroxisomi gamma (PPARG), proteina de legare a elementelor de răspuns la sterol-1c (SREBP-1c) și proteina legatoare a elementelor de intensificare CCAAT α (C/EBPα). PPARG este un regulator al multor gene specifice grăsimilor și este principalul regulator care stimulează adipogeneza. C/EBPα și SREBP-1c sunt factori de transcripție care joacă un rol în expresia enzimelor de adipogeneză, cum ar fi sintetaza de acizi grași (FAS), carboxilaza acetil-CoA (ACC) și sintetaza acetil-CoA (ACS). [2,4]

Berberina ca agent antiinflamator și antioxidant

Așa cum a fost descris anterior, citokinele proinflamatorii pot cauza rezistență la insulină. În plus, berberina acționează și ca un compus antiinflamator, inhibând factorul de transcripție Nf-κB (factor nuclear kappa B), care poate încuraja expresia citokinelor proinflamatorii precum TNF-α, ciclooxigenaza-2 (COX2) și iNOS.
Efectul antiinflamator al berberinei este, de asemenea, probabil mediat prin AMPK, conform experimentelor efectuate. S-a observat că adăugarea inhibitorilor AMPK a diminuat efectul inhibitor al berberinei asupra producției de citokine proinflamatorii.

Pe lângă proprietățile sale antiinflamatorii, berberina are și avantajul de a fi un compus antioxidant. Antioxidanții sunt necesari ca antidoturi pentru radicalii liberi, care, atunci când se acumulează în cantități mari, pot cauza stres oxidativ. Stresul oxidativ este o condiție cauzată de un dezechilibru între formarea radicalilor liberi și eliminarea acestora, cum ar fi creșterea producției de radicali liberi, reducerea activității de apărare antioxidantă sau ambele. Radicalii liberi pot fi formați dintr-un proces incomplet de fosforilare oxidativă. Stresul oxidativ la pacienții cu hiperglicemie poate duce la dezvoltarea diverselor complicații diabetice, inclusiv nefropatie, retinopatie și neuropatie.
Activitatea inhibitorie a berberinei asupra complexului I al lanțului respirator este una dintre activitățile berberinei ca antioxidant, unde complexul I al lanțului respirator mitocondrial este un contributor major la producția de superoxid.
În plus, berberina este de asemenea cunoscută pentru activarea translocării Nrf2 (factor nuclear eritroid 2-înrudit 2), care este un factor de transcripție al superoxid dismutazei (SOD) și glutathionului (GSH), crescând astfel expresia ARNm a SOD, GSH și peroxidazei glutathionului GSH, care acționează ca o substanță antioxidantă în corp pentru a contracara radicalii liberi prin conversia radicalilor superoxid (O2−) în oxigen (O2) și apă (H2O).
Se spune, de asemenea, că berberina reglează proteina decuplantă 2 (UCP2), unde UCP2 este o proteină a membranei interne mitocondriale care este asociată negativ cu producția de ROS și stresul oxidativ. [2,4]

Berberina și microbiota intestinală

Disbioza, definită ca o alterare în calitatea și/sau cantitatea microbiotei intestinale, poate afecta fiziologia gazdei și poate fi un factor care duce la apariția diverselor boli, inclusiv obezitatea și diabetul de tip 2 (T2DM), precum și bolile cardiovasculare, boala Crohn și cancerul.
Berberina ar putea reduce riscul de a dezvolta sindromul metabolic prin efectele sale benefice asupra microbiotei intestinale. Datorită bio-disponibilității sale foarte scăzute după administrarea orală, se pare că berberina acționează afectând compoziția microbiotei intestinale. Impactul asupra homeostaziei metabolice a gazdei a fost implicat în mai multe căi metabolice microbiale care reglează producția sau transportul de aminoacizi, acizi grași cu lanț scurt (SCFA) sau acizi biliari (BA).
Conform unor studii administrarea berberinei a restabilit echilibrul dintre Firmicutes și Bacteroidetes, scăzând abundența Firmicutes și crescând ușor Bacteroidetes.
În bolile inflamatorii ale sistemului digestiv, berberina poate scădea prevalența bacteriilor dăunătoare și poate crește abundența totală relativă a Lactobacillilor și Bifidobacteriilor. [1]

Efectul anticancer

Activitatea anti-cancer a berberinei a devenit intens studiată în ultimul timp.
Rolul oxidativ și antiinflamator al berberinei ar putea fi implicat în reducerea oncogenezei.
Conform unor studii berberina manifestă o activitate antitumorală prin diverse mecanisme moleculare și căi de semnalizare, incluzând inducerea autofagiei și apoptozei, prevenirea avansării ciclului celular și suprimarea invaziei și metastazei în diferite tipuri de cancer.

Astfel au fost raportate efecte protectoare în cancerul gastric, ovarian și colorectal. [4]
Efectele terapeutice ale berberinei în cancerul colorectal se explică atât prin acțiunea directă asupra celulelor canceroase, cât și prin modularea microbiotei intestinale. Un studiu publicat recent demonstrează că berberina actionează direct la nivel molecular pe proteina FtfL a P. anaerobius (bacterie intestinală asociată cu cancerul colorectal), inhibând activitatea enzimatică a acesteia. [19]

Rolul berberinei în patologiile psihiatrice

Studiile recente au arătat că prevalența tulburărilor mentale, inclusiv condiții severe precum schizofrenia, tulburările bipolare și depresia, este de două până la trei ori mai mare în cazul sindromului metabolic, comparativ cu populația generală. De asemenea, metabolismul glucozei afectat și dislipidemia pot avea efecte patoplastice asupra tulburărilor psihiatrice.
Berberina traversează ușor bariera hematoencefalică după administrarea sistemică, ceea ce crește potențialul său în tratamentul bolilor neurologice, însă acest aspect necesită investigații clinice suplimentare.
Administrarea de berberină la șobolani a prevenit semnificativ creșterea în greutate indusă de olanzapină. Berberina a schimbat, de asemenea, activitatea neurotransmițătorilor aminei biogenice implicați în patogeneza sindromului metabolic indus de medicamentele antipsihotice.
Exista studii clinice în schizofrenie (prezentate și mai jos) ce confirmă că berberina, ca adjuvant, poate controla creșterea în greutate și alte simptome metabolice asociate cu terapia antipsihotică.
Privind tulburările neurodegenerative studiile aduc concluzii contrare, unele sustinând un efect neuroprotector, iar altele raportând că berberina exacerbează neurodegenerarea.

Berberina ca antidepresiv:

Cercetările sugerează că berberina acționează ca un antidepresiv, crescând nivelul neurotransmițătorilor cerebrali precum dopamina, serotonina și norepinefrina. Această acțiune rezultă din capacitatea berberinei de a inhiba activitatea monoamin oxidazei, ținta principală a multor medicamente antidepresive. Berberina afectează receptorul sigma 1 și poate acționa ca un antidepresiv prin calea de semnalizare NF-κB, activată de stresul oxidativ. Alt mecanism propus, tot pe teoria etiologiei inflamatorii a depresiei: berberina ar ameliora depresia prin inhibarea inflamației mediate de activitatea inflamazomului NLRP3. [17,18]

Efectele și beneficiile berberinei conform meta-analizelor

O meta-analiză[3] publicată în revista "Frontiers in Pharmacology" în 2021,

oferă o analiză detaliată a eficacității și siguranței berberinei ca tratament unic pentru diverse tulburări metabolice.
Studiul își propune să evalueze eficacitatea berberinei în tratamentul unor tulburări metabolice, fără a fi combinat cu alte medicamente. Aceasta vine în contextul în care tratamentele combinate sunt frecvent utilizate în practica clinică, dar pot avea efecte secundare semnificative.
Cercetătorii au efectuat o căutare sistematică în baze de date precum PubMed, Cochrane, GeenMedical și China National Knowledge Infrastructure (CNKI), selectând studii randomizate controlate care raportează date despre tratamentul cu berberină. Au fost incluse 18 documente eligibile din cele 1,660 de documente inițial identificate. Pentru a standardiza și a sintetiza datele, s-a folosit metoda diferenței medii standardizate (SMD).

Rezultate

Analiza a inclus factori precum trigliceridele (TG), colesterolul total (TC), lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL), lipoproteinele cu densitate înaltă (HDL), modelul de evaluare a homeostazei pentru rezistența la insulină (HOMA-IR) și glucoza plasmatică în repaus (FPG).
Rezultatele au indicat îmbunătățiri semnificative în toți aceste parametri, sugerând că berberina poate reduce TG, TC și LDL, în timp ce crește HDL. De asemenea, poate reduce rezistența la insulină și îmbunătăți controlul glicemic în diabetul de tip 2.

Concluzii

Studiul concluzionează că berberina are potențialul de a îmbunătăți obezitatea și hiperlipidemia, de a reduce rezistența la insulină și de a preveni encefalopatia diabetică. Aceste rezultate sugerează că berberina ar putea fi o opțiune terapeutică eficientă și sigură pentru tratamentul unor tulburări metabolice, fără riscurile asociate cu terapiile combinate.

Meta-analiza: Eficacitatea și siguranța berberinei singură sau în combinatie cu Simvastatina în tratamentul hiperlipidemiei [15]

Data publicării: mai 2019
Subiecți: 1386 pacienți din 11 studii RCT
Rezultate:

• Berberina vs placebo: reduce semnificativ Colesterolul total și LDL-C și crește HDL-C ( P<0.05 )
• Berberina vs Simvastatin: berberina a fost eficientă doar în scăderea TG ( MD=−0.37 , 95% CI: − 0.66, − 0.07, P=0.02 ). Nu au fost diferențe semnificative între cele două grupuri în privința LDL și HDL.
• Berberina + Simvastatina vs Simvastatina: Berberina + Simvastatina a scazut mai mult TG( MD=−0.33 , 95% CI: − 0.46, − 0.20, P<0.00001 ) și CT( MD=−0.36 , 95% CI: − 0.60, − 0.12, P=0.003 )
• Reacțiile adverse: creșterea transaminazelor și dureri musculare - au fost mai scăzute în grupul tratat doar cu berberină și în cel berberină+ simvastatin față de cel de control. Costipația a apărut mai des în grupul cu berberină.

Concluzia metaanalizei: berberina este eficientă în tratarea hiperlipidemiei. [15]

Alte studii ale beneficiilor berberinei